吕华课题组在蛋白质-高分子偶联物拓扑结构的简洁合成取得新进展

蛋白质-高分子偶联物是潜在的长循环蛋白质药物。传统的用于蛋白偶联的高分子如PEG虽然取得了可观的临床成功，但是因其不可降解以及缺乏可修饰官能团等性质严重限制了其广泛应用。而聚氨基酸（也称聚多肽，PAA）具备可降解、生物相容性好、含有丰富的侧链官能团等特点，成为一类潜在的PEG替代物用于蛋白药物的修饰。

另一方面，位点特异的偶联与不同拓扑结构的构建都有可能为蛋白质-高分子偶联物带来新的性质与优点，进一步优化其物理化学性质与药物活性。比如，头-尾相接的环形偶联物能极大程度地提高偶联物的热稳定性。然而，由于缺乏有效的方法在聚合物中精确引入多种不同的生物正交官能团，导致构建带精细拓扑结构的蛋白质-高分子偶联物过程复杂而低效，该领域的发展一直受到很大的限制。

最近，吕华课题组在蛋白质-聚氨基酸拓扑偶联物的简洁合成方面进行了初探。他们开发了一种方法能够在聚氨基酸链增长的过程中原位引入可修饰活性基团，得到两端分别含有不同生物正交官能团的异遥爪聚合物（heterotelechelic polymer），从而极大地简化了后续的蛋白质-高分子偶联步骤，得到了一批位点特异、且具有不同拓扑结构的绿色荧光蛋白-聚氨基酸偶联物，包括环状的偶联物（图 1）。

该课题组随后用此方法制备了一系列不同拓扑结构的干扰素α（interferon-α）与聚氨基酸的偶联物。干扰素α是一种抗病毒和抗肿瘤的蛋白质药物，然而其临床表现受到了稳定性差、体内循环时间过短等缺陷的制约。而此项研究表明，通过对干扰素α进行聚氨基酸的修饰，可以极大地提高其体外的酶稳定性。其中头尾相接的环状偶联物可以显著地提高干扰素的热稳定性（图 1）。以上结果在发展制备蛋白质-高分子偶联物的化学方法的同时，也显示了其在长循环蛋白药物方面的巨大潜力。目前吕华课题组已对该合成方法和干扰素-聚氨基酸偶联物分别申请了专利保护。

该工作于8月5号在ACS网站在线刊登（J. Am. Chem. Soc. 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b05413）。吕华课题组博士研究生侯颖钦和袁劲松为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金(21474004和21434008)、科技部青年863项目（2015AA020941）、澳门新甫京娱乐娱城平台软物质中心的支持。

图1：一种合成多种拓扑结构的蛋白质-聚氨基酸偶联物的简洁方法；该方法制备的偶联物显示出良好的酶稳定性与热稳定性。