氯吡格雷（商品名Plavix波立维）作为全球销量第二的药物，具有抗血小板凝聚的药效，用于降低动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗塞，中风和血管性死亡）。临床统计表明，氯吡格雷存在显著个体药效的差异，在约三分之一的服药人群之中疗效差或无疗效；最近十年虽然针对这一问题的临床药理研究非常热烈，但一直未能做出生物化学阐明和表征影响药效的基因因子；故在该药畅销十五年之后，仍难预期其对特一病人的疗效，导致有相当大比例服用该药的病人仍存在心肌梗塞等高危病症复发的风险。氯吡格雷其突出的药效弊端引发两大亟待解决的难题，一是其药效谜题待解，二是需要疗效更好的替代药物填补这一医疗需求的空缺。
分析测试中心周江博士与美代研究朱耀球博士合作，通过一系列体外生物转化研究，较为系统地分析阐明了氯吡格雷作为前药分子被人体代谢酶激活生成活性代谢产物（Active Metabolite）之外的转化途径。研究结果首次表明，活性代谢产物（与抗血小板凝聚药效紧密相关）生成途径（噻吩片段的氧化还原开环反应），受到两个主要竞争性代谢转化的影响：一是并环哌啶片段损耗性氧化代谢；二是噻吩氧化开环的中间体由于高亲电性而产生的损耗性断裂反应。进一步的研究不但表征了损耗代谢反应的酶学基因特征，同时表明了在多条竞争途径的影响下氯吡格雷激活率仅为1%或更低，以致生成的极少量活性代谢产物（含活泼巯基；通过高效的共价修饰抑制血小板凝聚因子P2Y12）易受到个体代谢酶（生成）和血浆蛋白（淬灭）等多方面的影响，引发抗凝血药效的缺乏性和高度不确定性。这一系列的实验研究结果，首次从分子结构，有机化学和代谢酶学的角度对这个“全球第二畅销药”的药效谜题做了系统性的化学阐明，不但实验性地否定了在临床上充满争议的“激活酶多态性假说”（Genetic Polymorphism），同时为进行有针对性地药效预测和制定个体化给药方案提供了化学基础。这一系列研究成果发表在美国化学学会的ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 844-849（DOI: 10.1021/ml3002067）和 Chem. Res. Toxicol. 2013, 26, 179-190（DOI: 10.1021/tx300460k）刊物之上。两篇文章发表后不久即被法国和瑞士的研究同仁引用和讨论。
作为共价修饰血小板凝聚因子的活性代谢产物的前体，氯吡格雷特异的作用方式，精准的化学骨架，和狭窄的疗效窗口决定了通过结构改造提升药效（前药的激活率）难度极高：在这个分子量仅为321的结构上进行任何细微的改造，都可能使新分子丧失与激活酶或生物受体的特异作用；另外，激活效率的大幅度提升，又会带来过多的毒性中间体和由于过度抗凝血造成的流血副作用。在充分阐明氯吡格雷生物转化和临床药理的基础上，针对这一难点，研究者开创性地采用了“靶向代谢分流”(Targeted Metabolism Shift)的概念，通过选择性氘代哌啶环使“损耗片段”代谢稳定性增强，从而“转移”部分代谢到相邻的噻吩片段，提高激活效率。体外研究表明，这一精准的选择性氘代并未对分子整体的代谢速率产生变化，而仅是改变了“哌啶（损耗片段）和噻吩（激活片段）”之间的代谢分配比。这一药效的提升也在动物实验之中得到证实（与山东大学药学院药理系焦波老师合作完成）。激活率增强的新药分子有希望大幅抵消个体差异给活性代谢产物生成和分布带来的不确定性，从而降低心肌梗塞等高危病症复发的风险；另外，其与氯吡格雷的高度相似性也可能大大简化临床安全性的论证研究。这一推理性新药研创工作（Rational Drug Design），最近发表在ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 349-352（DOI: 10.1021/ml300460t）之上；新药研创的后续工作也在顺利进展之中。
氯吡格雷作为一个有着特殊作用方式的化学药物，在过去十五年广泛的临床使用中，产生了大量的药理、代谢和毒理数据。在现有成果的基础上，周江博士与朱耀球博士正在开展新一期的合作研究工作，即将氯吡格雷作为一个重要的化学探针，结合既有的临床数据，探索解析人体的化学生物和药物基因特征。
分析测试中心-美代研究合作实验室的各方面科研工作长期以来受到澳门新甫京娱乐娱城平台各位老师的关心和支持，在此深表致谢。
北大化学微信